“La lurbinectedina, evaluada únicamente en el cultivo primario de un GEP-NEC (n=1), produjo una disminución fuerte y significativa de la viabilidad celular a concentraciones clínicamente relevantes (130 nM: viabilidad media del 21%).”
“La lurbinectedina combinada con diferentes terapias dirigidas no incrementó la eficacia.”
“De forma llamativa, el agente quimioterápico lurbinectedina, aprobado por la FDA para cáncer de pulmón de célula pequeña, mostró la segunda mayor eficacia a concentraciones clínicamente relevantes (130 nM) en el cultivo primario de GEP-NEC (viabilidad media del 21%).”

2?? ATR inhibitor (berzosertib) = el más potente de todos
En GEP-NET ? ? viabilidad ~65%
En GEP-NEC ? ? viabilidad hasta 93%
Más eficaz en siNET que pNET
?? Importante:
Berzosertib lurbinectedina ya están en ensayo clínico en NEC
Este paper da respaldo preclínico directo en tumor humano vivo.

?? Hallazgos bomba (resumen ejecutivo)
1?? Lurbinectedina: señal MUY potente
?? GEP-NEC (grado alto)
A concentración clínicamente relevante (130 nM):
?? ? viabilidad tumoral ~80%
Segundo fármaco más potente del estudio
No mejora en combinación ? sugiere que ya actúa en el eje crítico
?? Esto es CLAVE:
Lurbinectedina se comporta en GEP-NEC como en SCLC
? refuerza totalmente su racional biológico fuera de pulmón
Esto conecta directamente con:
Ensayos en NEC extrapulmonares
Combinaciones con ATR inhibitors (berzosertib)
La tesis de PharmaMar = plataforma de tumores neuroendocrinos agresivos

IA:


¿CUÁNTO PODRÍA VALER PM534 EN UN ESCENARIO “NASDAQ”?
No hablo de market cap teórica, sino de cómo lo valoraría un inversor biotech americano.
?? Escenario base razonable (no hype)
Indicación líder: TNBC post-taxano
ORR en Fase II: 20–25%
Duración de respuesta: >4–6 meses
Seguridad manejable (sin neurotoxicidad severa)
?? Esto ya es clínicamente relevante en TNBC refractario.
?? Valoración típica US
Activo oncológico single-asset con Fase II positiva:
$500M – $1.000M USD EV
Si además:
biomarcador claro (ßIII-tubulina high)
y segunda indicación viable (ovario)
?? Te vas tranquilamente a $1–1.5B USD solo por PM534.
?? Y esto antes de Fase III.

Qué supone estratégicamente
?? Para el pipeline de PharmaMar
PM534 es:
Complementario a lurbinectedina
Potencial backbone para combinaciones
Candidato natural para tumores:
refractarios a taxanos
con fenotipo agresivo
altamente angiogénicos
???? Tumores fríos
Sin decirlo explícitamente, PM534:
genera necrosis
daño vascular
liberación de antígenos
?? Puede ser un “primer golpe” que haga luego útil la inmunoterapia. No es un ICI, pero prepara el terreno.

3?? Antiangiogénesis “real”, no cosmética
Este punto suele pasarse por alto, pero es clave.
Inhibe:
Adhesión
Migración
Invasión
Formación y desestabilización de tubos capilares
A dosis subcitotóxicas para endotelio
In vivo:
? endomucina
Colapso vascular
Necrosis tumoral extensa
?? PM534 no solo mata células tumorales: mata el soporte vascular del tumor.
Esto recuerda más a combretastatinas / VDAs que a taxanos clásicos, pero con mejor perfil.

2?? Lo realmente diferencial: resistencias
Aquí el paper se pone serio.
?? No es sustrato funcional de P-gp
Mantiene eficacia en:
LoVo-Doxo (MDR1 alto)
A diferencia de:
taxanos
vincas
muchos ADC payloads tubulínicos
?? Supera ßIII-tubulina
Conserva actividad en HeLa ßIII
Esto es crítico:
ßIII-tubulina = uno de los principales mecanismos de escape clínico a taxanos
Muy prevalente en TNBC, pulmón, ovario
?? Mensaje implícito: PM534 entra donde los taxanos ya no funcionan.

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